Xapedia.it

Camzyos a base di Mavacamten nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: avvertenze, misure precauzionali e interazioni

Camzyos, che contiene il principio attivo Mavacamten, è un medicinale usato negli adulti per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, una malattia in cui il principale muscolo della camera cardiaca ( ventricolo ) di pompaggio diventa ispessito o ingrossato, il che può bloccare il flusso di sangue in uscita dal cuore verso il resto dell’organismo. È impiegato negli adulti che presentano sintomi della malattia ( classe II-III ). La classe II denota una leggera limitazione dell’attività fisica mentre la classe III ne comporta una limitazione marcata.

Insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica

Mavacamten riduce la FEVS e può provocare insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica definita come FEVS inferiore a 50% sintomatica.
I pazienti che soffrono di patologie intercorrenti gravi come infezioni gravi o disturbi del ritmo cardiaco ( ad es. fibrillazione atriale o altre tachiaritmie non-controllate ) possono essere a maggior rischio di sviluppare disfunzione sistolica e insufficienza cardiaca.
Prima e a intervalli regolari durante il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico e la FEVS del paziente e adeguare la dose di Camzyos di conseguenza.
La comparsa o il peggioramento di dispnea, dolore al torace, stanchezza, palpitazioni, edema alle gambe o aumento del frammento N-terminale del pro-peptide natriuretico di tipo B ( NT-proBNP ) possono essere segni di una disfunzione sistolica; in questo caso, è necessario verificare la funzionalità cardiaca.
Nell'ambito della scelta della posologia è necessario considerare una riduzione della FEVS asintomatica, patologie intercorrenti e aritmie.
La FEVS va misurata prima dell'inizio del trattamento e poi monitorata attentamente in seguito. È possibile che si renda necessaria un'interruzione del trattamento al fine di assicurare che la FEVS resti a un valore maggiore o uguale a 50%. E' sconsigliato l'avvio del trattamento con Camzyos in pazienti con FEVS inferiore a 55%.

Rischio di insufficienza cardiaca o di perdita della risposta a Mavacamten a seguito di interazioni con altri medicamenti

Mavacamten viene metabolizzato prevalentemente dal P450 (CYP) 2C19 e dal CYP3A4 e questo può portare alle seguenti interazioni tra medicamenti:

- l'avvio o l'aumento della dose di un inibitore del CYP2C19 o di un inibitore forte del CYP3A4 può aumentare il rischio di un'insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica,

- l'interruzione o la riduzione della dose di un inibitore del CYP2C19 o di un inibitore forte del CYP3A4 può portare alla perdita di risposta terapeutica a Mavacamten;

- l'avvio di un induttore forte del CYP2C19 o di un induttore forte del CYP3A4 può portare a una perdita di risposta terapeutica a Mavacamten,

- l'interruzione di un induttore forte del CYP2C19 o di un induttore forte del CYP3A4 può aumentare il rischio di insufficienza cardiaca a seguito di disfunzione sistolica.

Prima e durante il trattamento è necessario tenere conto del potenziale di interazione farmacologica tra Mavacamten e gli altri medicamenti somministrati in concomitanza, compresi i medicamenti senza obbligo di prescrizione medica ( ad es. Omeprazolo, un inibitore debole del CYP2C19 ). Un adeguamento della dose di Mavacamten e/o un attento monitoraggio possono rendersi necessari in pazienti che iniziano, terminano o modificano la dose di un trattamento con un inibitore del CYP2C19 o un inibitore forte del CYP3A4 o un induttore forte del CYP2C19 o del CYP3A4. E' sconsigliata la somministrazione intermittente di questi medicamenti.

Uso concomitante con agenti inotropi negativi

La sicurezza dell'uso concomitante di Mavacamten con Disopiramide o di Mavacamten in pazienti che assumono beta-bloccanti in combinazione con Verapamil o Diltiazem non è stata ancora dimostrata. Di conseguenza, i pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di assunzione concomitante di questi medicamenti.

Tossicità embriofetale

In base a studi sugli animali, la somministrazione di Mavacamten in donne incinte può provocare danni embriofetali.
Camzyos è controindicato durante la gravidanza. Durante il trattamento e fino almeno a 4 mesi dopo la sua conclusione, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.

Gruppi potenzialmente a rischio

Non sono disponibili dati sull'uso di Mavacamten nei pazienti con NYHA classe IV. Di conseguenza, è sconsigliato il trattamento con Mavacamten in questa sottopopolazione di pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su Mavacamten

Mavacamten è metabolizzato prevalentemente da CYP 2C19 e, in misura minore, da CYP 3A4. Qualsiasi inibitore / induttore di CYP 2C19 o inibitore / induttore forte di CYP 3A4 può quindi influenzare l'eliminazione di Mavacamten e aumentare / ridurre la concentrazione plasmatica di Mavacamten.

Inibitori di CYP 2C19 e di CYP 3A4

La somministrazione concomitante di Mavacamten con un inibitore debole di CYP 2C19 ( Omeprazolo ) ha portato a un aumento di 1,48 volte ( IC 90%: 1,16; 1,88 ) dell'AUCinf di Mavacamten senza effetti sulla Cmax [ rapporto delle medie geometriche [ GMR ] 0,99 ( IC 90%: 0,75; 1,30 ) ].
All'avvio, all'interruzione o all'adeguamento della dose di un trattamento concomitante con un inibitore forte di CYP2C19 ( inclusi, ma non solo, Fluoxetina, Fluconazolo e Fluvoxamina ) è consigliato un adeguamento della dose di Mavacamten e/o un ulteriore controllo clinico.
All'avvio, all'interruzione o all'adeguamento della dose nell'ambito di un uso concomitante con un inibitore moderato o un inibitore debole di CYP 2C19 ( inclusi, ma non solo, Omeprazolo, Esomeprazolo, Voriconazolo ) o un inibitore forte di CYP 3A4 ( inclusi, ma non solo, Claritromicina, Ketoconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo, Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir e succo di pompelmo ), è necessario considerare un adeguamento della dose di Mavacamten e/o l'intensificazione dei controlli clinici.
La somministrazione concomitante di Mavacamten con un inibitore moderato di CYP 3A4 ( Verapamil ) ha portato a un aumento dell'AUCinf e della Cmax di Mavacamten di 1,16 volte ( IC 90%: 0,844; 1,58 ) e di 1,52 volte ( IC 90%: 1,16; 1,99 ) rispettivamente. Questi cambiamenti sono stati considerati come non clinicamente significativi.
E' sconsigliata la somministrazione intermittente di un inibitore di CYP 2C19 ( come ad es. Omeprazolo ) o di un inibitore forte di CYP 3A4.

Induttori di CYP 2C19 e di CYP 3A4

La somministrazione concomitante di Mavacamten con un induttore di CYP 2C19 o un induttore forte di CYP 3A4 ( inclusi, ma non solo, Rifampicina, Enzalutamide, Apalutamide, Fenitoina, Mitotano, Dabrafenib, Carbamazepina ed erba di San Giovanni ) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di Mavacamten. In caso di interruzione o di una riduzione della dose del trattamento concomitante con un induttore forte di CYP2C19 o un induttore forte di CYP3A4, si raccomandano ulteriori controlli clinici. In caso di avvio o di un aumento della dose di un induttore forte, è necessario considerare un adeguamento della dose di Mavacamten e/o controlli clinici. E' sconsigliata la somministrazione intermittente di induttori forti di CYP 2C19 o di induttori forti di CYP 3A4.

Effetto di Mavacamten su altri medicamenti

Substrati del CYP 3A4 - La somministrazione concomitante di un trattamento di 16 giorni con Mavacamten ha portato a una riduzione della concentrazione plasmatica di Midazolam ( AUCinf GMR 0,87 ( IC 90%: 0,68; 1,10 ) e Cmax GMR 0,93 ( IC 90%: 0,77; 1,13 ) ). Questa variazione non è stata considerata come clinicamente significativa.
La somministrazione concomitante di un trattamento di 17 giorni con Mavacamten non ha ridotto l'esposizione all'Etinilestradiolo ( AUCinf GMR 1,20 ( IC 90%: 1,08; 1,33 ) e Cmax GMR 1,05 ( IC 90%: 0,945; 1,16 ) ) e al Noretindrone ( AUCinf GMR 1,12 ( IC 90%: 1,01; 1,24 ) e Cmax GMR 1,14 ( IC 90%: 0,979; 1,33 ) ), che sono componenti di tipici contraccettivi orali e substrati di CYP 3A4.

Effetto di mavacamten su altri substrati del CYP - Sulla base di dati in vitro, Mavacamten non risulta un inibitore di CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 o 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto di Mavacamten sui trasportatori - Dati in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, Mavacamten non inibisce i principali trasportatori di efflusso ( P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 o MATE2-K ) né i principali trasportatori di captazione ( polipeptidi trasportatori di anioni organici [ OATP ], trasportatori di cationi organici [ OCT ] o trasportatori di anioni organici [ OAT ] ).

Sostanze che riducono la contrattilità miocardica - Nello studio EXPLORER-HCM, 119 su 123 pazienti nel braccio Mavacamten hanno ricevuto un trattamento concomitante con beta-bloccanti, Verapamil o Diltiazem.
Ci sono solo informazioni limitate sul potenziale di interazione farmacodinamica tra Mavacamten e altre sostanze che riducono altresì la contrattilità miocardica. Quando in un paziente che riceve Mavacamten si avvia un trattamento con un nuovo inotropo negativo o si aumenta la dose di un inotropo negativo, è necessario effettuare un attento monitoraggio medico con controllo della FEVS fino al raggiungimento di una dose stabile e di una risposta clinica.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / contraccezione per le donne - Durante il trattamento e fino almeno a 4 mesi dopo la sua conclusione, le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace. Nelle donne in età fertile è necessario stabilire lo stato di gravidanza prima del trattamento e continuare a considerarlo durante il trattamento.

Gravidanza - Non sono disponibili dati sull'uso di Mavacamten in donne incinte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione. Si sospetta che Mavacamten possa causare tossicità embriofetale se somministrato durante la gravidanza. Camzyos è controindicato durante la gravidanza. Se una paziente resta incinta, il trattamento con Mavacamten deve essere interrotto.

Allattamento - Non è noto se Mavacamten o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. A causa degli effetti indesiderati sconosciuti di Mavacamten nei neonati allattati al seno / lattanti, Camzyos non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità - Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità nell'uomo. Studi sugli animali hanno mostrato che mavacamten non influenza la fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Mavacamten ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di Mavacamten possono manifestarsi vertigini. I pazienti devono essere istruiti a non-guidare veicoli né utilizzare macchine se avvertono sensazione di vertigini. ( Xagena2023 )

Fonte: SwissMedic, 2023

Cardio2023 Farma2023